Sukces projektu innowacyjnego jako wynik skutecznego zarządzania ryzykiem cz II

Rozwój produktu leczniczego, będącego stałą, doustną postacią farmaceutyczną (tabletka) można podzielić na cztery główne etapy. Każdy etap składa się z kilku lub kilkunastu zadań, których przebieg czasowy wraz z sekwencją występowania opisano w tabeli poniżej.

Rozwój generycznego produktu leczniczego można podzielić na kilka etapów:

• ETAP ZERO – generowanie pomysłów oraz ich wstępna selekcja; tego inicjującego przyszłe działania etapu, nie uwzględnia się w kalendarzu życia danego projektu;
• ETAP PIERWSZY – inicjacja projektu; polega na wstępnej ocenie zakresu prowadzonych prac, budowaniu grupy projektowej, rozpoznaniu sytuacji patentowej i rejestracyjnej, będących głównymi ograniczeniami realizowanego przedsięwzięcia, determinującymi przyszłe działania;
• ETAP DRUGI – opracowanie składu jakościowo-ilościowego, technologii wytwarzania oraz metod badania produktu leczniczego;
• ETAP TRZECI – wytworzenie serii rejestracyjnych produktu leczniczego;
• ETAP CZWARTY – przygotowanie dokumentacji rejestracyjnej produktu leczniczego; polega na opracowaniu raportów z przeprowadzonych badań jakościowych, klinicznych i p/klinicznych, zgodnie z wymaganiami międzynarodowego prawa farmaceutycznego;

Poniżej przedstawiono listę zadań niezbędnych do realizacji projektu:

	ETAP ZERO – generowanie pomysłów (wstępna selekcja)	0	-	-
	generowanie pomysłów	0	-	-
	wybór produktów leczniczych proponowanych do rozwoju	0	-	-
	ocena potencjału rynkowego wybranych, proponowanych produktów	0	-	-
	wybór produktu leczniczego do rozwoju	0	-	-
	KAMIEŃ MILOWY 1 - OTWARCIE PROJEKTU	0	2007-03-07	2007-03-07
	ETAP PIERWSZY – wstępna ocena zakresu prac	0	2007-03-07	2007-06-27
1	budowanie grupy projektowej	60	2007-03-07	2007-06-01
2	przegląd danych literaturowych	76	2007-03-07	2007-06-27
3	przygotowanie raportu patentowego wersja 1	12	2007-04-19	2007-05-08
4	wstępny wybór wytwórcy substancji czynnej	14	2007-04-19	2007-05-10
5	zamówienie próbek substancji czynnej wraz z dokumentacją rejestracyjną opisującą jej jakość, stabilność, drogę syntezy	32	2007-05-11	2007-06-27
6	spotkanie inicjujące grupy projektowej	0	2007-06-27	2007-06-27
	KAMIEŃ MILOWY 2 – REALIZACJA PROJEKTU	0	2007-06-12	2007-06-12
	ETAP DRUGI - rozwój formulacji produktu leczniczego (skala laboratoryjna)	291	2007-06-27	2008-08-22
	FAZA 1 - substancja czynna	25	2007-06-27	2007-08-01
7	odbiór próbek substancji czynnej	0	2007-06-27	2007-06-27
8	badanie próbek substancji czynnej (wł. fizyko - chemicznych)	20	2007-07-05	2007-08-01
9	ocena dokumentacji rejestracyjnej opisującej jakość substancji czynnej (DMF)	20	2007-07-05	2007-08-01
	FAZA 2 - produkt leczniczy	201	2007-07-05	2008-04-23
10	badania preformulacyjne	23	2007-07-05	2007-08-06
11	opracowanie składu produktu leczniczego	120	2007-09-03	2008-02-26
12	wstępne badania stabilności produktu leczniczego/td>	60	2008-01-16	2008-04-09
13	optymalizacja technologii, zwiększenie wielkości serii	40	2008-02-27	2008-04-23
14	zamówienie substancji czynnej do wytworzenia serii weryfikacyjnych/td>	0	2008-02-26	2008-02-26
15	kwalifikacja dostawcy substancji czynnej	40	2008-02-27	2008-04-23
	FAZA 3 - wytworzenie serii weryfikacyjnych	25	2008-04-24	2008-05-29
16	wytworzenie serii weryfikacyjnych, badania analityczne	25	2008-04-24	2008-05-29
	FAZA 4 - walidacja metod analitycznych i ich transfer do laboratorium kontroli jakości (KJ)	70	2008-05-16	2008-08-22
17	walidacja metod analitycznych i ich transfer do laboratorium KJ	70	2008-05-16	2008-08-22
	KAMIEŃ MILOWY 3 – ZAMKNIĘCIE ROZWOJU TECHNOLOGII	0	2008-08-22	2008-08-22
	ETAP TRZECI - wytworzenie serii rejestracyjnych	150	2008-08-18	2009-03-25
	FAZA 1 - wytworzenie serii rejestracyjnej i biorównoważnościowej	150	2008-08-18	2009-03-25
18	przygotowania do wytworzenia serii rejestracyjnych i biorównoważnościowej	5	2008-08-18	2008-08-22
19	wytworzenie serii biorównoważnościowej, badanie KJ	10	2008-08-25	2008-09-05
20	wytworzenie serii rejestracyjnych, badanie KJ	5	2008-09-08	2008-09-12
21	badania stabilności wytworzonych serii	130	2008-09-15	2009-03-25
22	przygotowanie wzorów opakowań i ulotki	30	2009-02-12	2009-03-12
	FAZA 2 – re-ewaluacja potencjału rynkowego	20	2008-09-08	2008-10-03
23	kolejna ocena potencjału rynkowego	20	2008-09-08	2008-10-03
	FAZA 3 - biorównoważność	125	2008-09-08	2009-03-11
24	zwolnienie produktu leczniczego do badania biorównoważności (BE)	5	2008-09-08	2008-09-12
25	wysyłka produktu do badania BE	5	2008-09-15	2008-09-19
26	wstępny raport z badania BE	90	2008-09-29	2009-02-11
27	końcowy raport z badania BE	20	2009-02-12	2009-03-11
	KAMIEŃ MILOWY 4 - ZAMKNIĘCIE ROZWOJU PRODUKTU LECZNICZEGO	0	2009-03-11	2009-03-11
	ETAP CZWARTY - przygotowanie dokumentacji rejestracyjnej	155	2008-08-25	2009-04-08
28	uzgodnienie z agencją rejestracyjną terminu dostarczenia dokumentów	0	2008-08-25	2008-08-25
29	przygotowanie dokumentacji jakościowej (moduł 3)/wraz z raportem eksperta oceniającym jakość produktu leczniczego	67	2008-08-25	2008-11-26
30	przygotowanie raportu oceniającego z przeprowadzonych badań klinicznych i p/klinicznych	20	2009-02-12	2009-03-11
31	przygotowanie 6-miesięcznego raportu z badań stabilności produktu leczniczego	0	2009-03-25	2009-03-25
32	zakończenie prac nad dossier rejestracyjnym	10	2009-03-26	2009-04-08

Tabela 2: Rozwój produktu leczniczego - lista zadań (plan projektu)

Po określeniu struktury podziału pracy, naniesieniu na nią czasów trwania poszczególnych działań oraz ustaleniu kolejności wg której działania te zostaną wykonane, należy stworzyć diagram sieciowy projektu oraz obliczyć jego ścieżkę krytyczną.

Ścieżka krytyczna to najdłuższa ścieżka łącząca działania w diagramie sieci. Każde opóźnienie któregokolwiek z działań leżących na ścieżce krytycznej, spowoduje opóźnienie daty ukończenia projektu. Dlatego kierownik projektu powinien zwrócić szczególną uwagę na zadania znajdujące się na tej ścieżce. Od nich bowiem zależeć będzie terminowość realizowanego przedsięwzięcia.

Szczegółowy diagram sieci projektu, obrazujący przebieg ścieżki krytycznej stworzono przy użyciu programu MS Project. Można go pobrać tutaj

Przebieg ścieżki krytycznej w skróconej formie przedstawiono poniżej (liczby arabskie oznaczają numery zadań, opisanych w tabeli numer 2):

Identyfikacja potencjalnych ryzyk

Do identyfikacji potencjalnych ryzyk posłużę się metodą burzy mózgów i techniką porównania analogii. Krytyczną ocenę obu metod pod kątem ich przydatności do identyfikacji potencjalnych zagrożeń przedstawiono poniżej.

Główną zaletą metody zwanej burzą mózgów jest to, że angażuje wszystkich członków grupy projektowej, dając każdemu możliwość nieskrępowanej wypowiedzi. Dzięki temu spojrzenie na realizowany projekt i potencjalne ryzyka jest naprawdę szerokie, uwzględnia uwagi specjalistów (członków zespołu) z różnych dziedzin. Technika jest tania i łatwa w zastosowaniu. Pozwala nie tylko identyfikować potencjalne źródła ryzyka, ale także klasyfikować je. Dzięki temu opracowanie metod reagowania na nie, jest znacznie łatwiejsze. Efektem pracy burzy mózgów jest przedstawiona poniżej (w postaci tabelarycznej) lista potencjalnych ryzyk.

Lp.	Nazwa etapu/ lub zadania	Czas trwania/ dni	Rozpoczęcie	Zakończenie
	ETAP PIERWSZY – wstępna ocena zakresu projektu
1*	budowanie grupy projektowej	- opóźnienie formowania się grupy projektowej(powód: brak wolnych zasobów w obrębie organizacji lub niezbędne jest, ze względu na złożoność projektu, zatrudnienie specjalistów z firmy zewnętrznej)	- jeśli realizowany projekt jest bardzo innowacyjny, znalezienie eksperta zewnętrznego może być trudne; tym samym określenie dokładnej daty otwarcia projektu niemożliwe	- opóźnienie się daty zamknięcia projektu
2	przegląd danych literaturowych(rozpoznanie właściwości fizyko-chemicznych i biologicznych substancji czynnej)	- raport z przeglądu danych literaturowych nie jest dostępny w uzgodnionym terminie- raport przygotowano, ale jest niepełny- dane literaturowe nie są dostępne, albo publikacje naukowe nie pochodzą z uznanych źródeł (wiarygodność raportu wątpliwa)	- nie wiemy jakich problemów możemy się spodziewać w trakcie realizacji prac badawczych, nie znając ryzyka nie będziemy w stanie go kontrolować	niewiedza w tym obszarze może skutkować: - koniecznością wykonania dodatkowych, kosztownych badań i opóźnieniem realizacji projektu
3*	przygotowanie raportu patentowego (skład jakościowy i/lub ilościowy produktu leczniczego, metoda jego wytwarzania, właściwości fizyko-chemiczne substancji czynnej, droga syntezy substancji czynnej, obszar geograficzny obowiązywania danego patentu)	- raport nie jest dostępny w uzgodnionym terminie- dane są niepełne	- nie wiemy, w jakim obszarze możemy się poruszać	niewiedza w tym obszarze może skutkować: - naruszeniem prawa patentowego, co w praktyce oznacza brak możliwości wprowadzenia produktu leczniczego na rynek z koniecznością rozpoczęcia prac badawczo -rozwojowych od początku
4*	wstępny wybór wytwórcy substancji czynnej	- brak dostępności na rynku wytwórcy substancji czynnej- zidentyfikowano potencjalne źródło substancji czynnej, ale wytwórca nie posiada europejskiego certyfikatu GMP dla miejsca wytwarzania i/lub nie posiada dokumentacji rejestracyjnej (DMF) spełniającej wymagania prawa farmaceutycznego	- nie wiemy czy wytwórca substancji czynnej mimo braku certyfikacji EU GMP posiada system zapewnienia jakości wytwarzania, czy jej pracownicy posiadają kompetencje niezbędne do przygotowania DMF spełniającej wymagania prawa farmaceutycznego	- opóźnienie prac badawczo-rozwojowych- jeśli prace badawczo-rozwojowe rozpoczną się na czas, ale późniejszy audyt miejsca wytwarzania substancji czynnej wypadnie niekorzystnie, niezbędnym będzie znalezienie nowego źródła substancji czynnej- jeśli parametry fizyczne (wielkość cząstek, budowa kryształu) substancji czynnej są krytyczne dla jakości produktu leczniczego, znalezienie alternatywnego źródła może być trudne
5*	zamówienie próbek substancji czynnej wraz z dokumentacją rejestracyjną opisującą jej jakość, stabilność, drogę syntezy	- wytwórca substancji czynnej dostarczył próbki substancji czynnej, bez dokumentacji rejestracyjnej (DMF)- wytwórca substancji czynnej dostarczył próbki substancji czynnej wraz z dokumentacją rejestracyjną (DMF) i certyfikatem GMP dla miejsca wytwarzania, ale po zbadaniu próbki nie spełniają wymagań jakościowych (wielkość cząstek, poziom zanieczyszczeń, odmiana polimorficzna)- wytwórca substancji czynnej dostarczył próbki substancji czynnej wraz z dokumentacją rejestracyjną (DMF), z której wynika, że proces jej wytwarzania nie jest zwalidowany	- nie wiemy czy zamówienie, które do nas dotrze będzie zgodne z zamówieniem	- brak dokumentacji rejestracyjnej na wstępnym etapie rozwoju produktu leczniczego uniemożliwia ocenę zagrożeń patentowych, rejestracyjnych (np. konieczność wykonania dodatkowych badań toksyczności na zwierzętach, w celu wykazania, że podwyższony poziom zanieczyszczeń występujący w substancji czynnej i produkcie leczniczym mimo, że niezgodny z wymaganiami UE prawa farmaceutycznego jest bezpieczny dla pacjenta)- brak dokumentacji rejestracyjnej w końcowym etapie rozwoju uniemożliwia rozpoczęcie procesu rejestracji
	ETAP DRUGI - rozwój formulacji produktu leczniczego (skala labolatoryjna)
	FAZA 1 - substancja czynna
7	odbiór próbek substancji czynnej	- w trakcie transportu próbek linie lotnicze nie zapewniły odpowiednich warunków przechowywania, próbka nie nadaje się do badania- wytwórca substancji czynnej zmienił (opóźnił) termin dostarczenia próbek- dostarczone próbki są niezgodne z określonymi w zamówieniu wymaganiami	- nie wiemy czy inna jakość zamówionego surowca jest efektem ludzkiej pomyłki czy proces wytwarzania substancji czynnej zmienił się (a wytwórca nas o tym fakcie nie powiadomił) lub proces wytwarzania substancji czynnej jest niezwalidowany	- opóźnienie się prac badawczo-rozwojowych
8	badanie próbek substancji czynnej (wł. fizyko - chemicznych)	- badane próbki substancji czynnej nie spełniają wymagań jakościowych określonych w zamówieniu- badane pierwsze próbki spełniają wymagania określone w zamówieniu, kolejna partia substancji czynnej, która dociera do firmy farmaceutycznej ma inną jakość (np. wielkość kryształów, odmianę krystaliczną)	- nie wiemy czy inna jakość zamówionego surowca jest efektem ludzkiej pomyłki, niewłaściwymi warunkami transportu, przechowywania, czy zastosowanego opakowania- substancja czynna, może być niestabilnym polimorfem, przekształcającym się w trakcie przechowywania w odmianę o innych właściwościach fizyko - chemicznych	- opóźnienie się prac badawczo-rozwojowych
9	ocena dokumentacji rejestracyjnej opisującej jakość substancji czynnej (DMF)	- dokumentacja rejestracyjna nie spełnia wymagań prawa farmaceutycznego- przesłany DMF zawiera zmodyfikowane dane (droga syntezy substancji czynnej zmieniła się , w konsekwencji profil zanieczyszczeń zmienił się)	- jeśli uchybienia są duże (poziom zanieczyszczeń, użycie do syntezy substancji czynnej niedozwolonych przez prawo farmaceutyczne rozpuszczalników organicznych) może się okazać, że koniecznym jest opracowanie nowej drogi syntezy substancji czynnej	- brak dokumentacji rejestracyjnej spełniającej wymagania prawa farmaceutycznego w końcowym etapie rozwoju uniemożliwia rozpoczęcie procesu rejestracji- jeśli jakość substancji czynnej zmieniła się (zanieczyszczenia, w tym lotne) konieczna będzie ponowna jej ewaluacja pod kątem patentowym) lub niezbędnym będzie wytworzenie nowych serii rejestracyjnych (na ‘nowej’, zmienionej substancji czynnej)
	FAZA 2 - produkt leczniczy
11*	opracowanie składu produktu leczniczego	- opracowany skład okazał się opatentowanym- opracowany skład okazał się niestabilny	- nie wiemy czy problemy stabilnościowe to problem opracowanej formulacji, czy w trakcie procesu wytwarzania ‘zdarzyło się coś’ co niekorzystnie wpłynęło na proces wytwarzania i jakość produktu leczniczego	- opóźnienie się prac badawczo – rozwojowych (konieczność rozpoczęcia prac formulacyjnych od początku)
12	wstępne badania stabilności produktu leczniczego	- badany produkt nie spełnia wymagań jakościowych określonych w specyfikacji produktu leczniczego	- nie wiemy czy problemy stabilnościowe to problem opracowanej formulacji, czy w trakcie procesu wytwarzania ‘zdarzyło się coś’ co niekorzystnie wpłynęło na proces wytwarzania i jakość produktu	- opóźnienie się prac badawczo – rozwojowych (konieczność rozpoczęcia prac formulacyjnych od początku)
13	optymalizacja technologii, zwiększenie wielkości serii	- opracowana technologia jest niemożliwa do odtworzenia w większej skali- opracowana technologia jest możliwa do odtworzenia w większej skali, ale po kilku miesiącach przechowywania w komorach stabilnościowych okazuje się, że produkt jest niestabilny	- nie wiemy czy problemy stabilnościowe to problem opracowanej formulacji, czy w trakcie procesu wytwarzania ‘zdarzyło się coś’ co niekorzystnie wpłynęło na proces wytwarzania i jakość produktu	- opóźnienie się prac badawczo – rozwojowych (konieczność rozpoczęcia prac formulacyjnych od początku)
14	zamówienie substancji czynnej do serii weryfikacyjnych	- fabryka, w której wytwarzana jest substancja czynna spłonęła- fabryka jest zamknięta w okresie letnim (lokalizacja – Europa Południowa)	-	- opóźnienie prac badawczo – rozwojowych w związku z brakiem dostępności surowca
15	kwalifikacja dostawcy substancji czynnej	- wynik audytu miejsca wytwarzania substancji czynnej jest negatywny (stosowane systemy zapewnienia jakości nie są zgodne z wymaganiami prawa farmaceutycznego)	-	- brak możliwości rozpoczęcia procesu rejestracji produktu leczniczego
	FAZA 3 - wytworzenie serii weryfikacyjnych
17	walidacja metod analitycznych i ich transfer do labolatorium kontroli jakości	- transfer opracowanych w laboratorium działu badania i rozwoju (R&D) metod analitycznych do laboratorium kontroli jakości (QC) nie powiódł się - w trakcie walidacji okazało się, że opracowane metody analityczne są niewłaściwe	- nie wiemy czy negatywny wynik transferu to efekt błędu ludzkiego, czy problem opracowanej metody analitycznej	- opóźnienie prac badawczo – rozwojowych
	KAMIEŃ MILOWY 3 – ZAMKNIĘCIE ROZWOJU TECHNOLOGII
	ETAP TRZECI - wytworzenie serii rejestracyjnych
	FAZA 1 - wytworzenie serii rejestracyjnej i biorównoważnościowej
19	wytworzenie serii biorównoważnościowej, jej badanie w laboratorium kontroli jakości	- badane próbki nie spełniają wymagań jakościowych określonych w specyfikacji produktu leczniczego	- nie wiemy czy negatywny wynik badania serii to efekt błędu ludzkiego, czy problem opracowanej technologii	- opóźnienie prac badawczo – rozwojowych
20	wytworzenie serii rejestracyjnych, ich badanie w laboratorium kontroli jakości	- badane próbki nie spełniają wymagań jakościowych określonych w specyfikacji /td>	- nie wiemy czy negatywny wynik badania serii to efekt błędu ludzkiego, czy problem opracowanej technologii	- opóźnienie prac badawczo – rozwojowych
21	badania stabilności wytworzonych serii	- badane serie po 6 miesiącach prowadzenia badań stabilności okazały się niestabilne- w wyniku awarii komór stabilnościowych próbki produktu leczniczego uległy zniszczeniu	- nie wiemy czy negatywny wynik badania serii to efekt błędu ludzkiego, czy problem opracowanej technologii	- opóźnienie prac badawczo – rozwojowych
	FAZA 3 - biorównoważność
26	wstępny raport z badania biorównoważności (BE)	- produkt leczniczy generyczny okazał się niebiorównoważny z produktem referencyjnym- badanie biorównoważności przeprowadzono w warunkach niezgodnych z dobrymi praktykami klinicznymi (GCP) i laboratoryjnymi (GLP)- ośrodek w którym przeprowadzono badanie biorównoważności stracił certyfikację GCP, GLP- w badaniu biorównoważności użyto niewystarczającą do udowodnienia równoważności ilość ochotników- połowa ochotników wycofała się z uczestnictwa w trakcie prowadzenia badania	- nie wiemy czy brak równoważności jest pochodną opracowanej formulacji czy w trakcie prowadzenia badania ‘popełniono’ błąd	- opóźnienie procesu rejestracji produktu leczniczego- opóźnienie prac badawczo – rozwojowych

Tabela 3: Lista potencjalnych ryzyk realizowanego projektu
*- zadanie leżące na ścieżce krytycznej

Metoda porównania analogii opiera się na założeniu, że żaden projekt nie jest całkowicie innowacyjny. Ta technika bazuje na danych historycznych oraz analogiach istniejących pomiędzy nowym projektem a przedsięwzięciami realizowanymi w danej organizacji wcześniej. Analiza danych jest tania i stosunkowo prosta, zwykle nie wykracza poza możliwości przeciętnego kierownika projektu a efektem jego pracy powinna być lista ryzyk podobna do tej, opisanej w tabeli powyżej. Wadą tej techniki jest to, że identyfikacja ryzyka prowadzona jest przez jedną osobę – menadżera projektu. Jeśli jest on niedoświadczony, ma niskie umiejętności interpretacji danych lub ma ograniczony dostęp do materiałów archiwalnych (niska jakość danych lub ich ograniczona dostępność), wówczas przygotowana przez niego lista ryzyk może okazać się bezużyteczna.

Klasyfikacja ryzyka

Po zidentyfikowaniu ryzyka należy ocenić jego jakościowy lub ilościowy wpływ na projekt. W tym celu sporządza się macierz ryzyka, w której skutkom różnych rodzajów zdarzeń niepożądanych oraz prawdopodobieństwie ich wystąpienia, przyporządkowuje się określone wartości liczbowe. Sporządzona w ten sposób lista potencjalnych ryzyk, umożliwia odrzucenie tych, które są mało prawdopodobne i łagodne w skutkach.

Efektem wyżej opisanej selekcji jest lista zagrożeń dotkliwych w skutkach, dla których należy zaplanować działania, zmierzające do minimalizowania zidentyfikowanego ryzyka.

Skala oceny ryzyka - jeśli iloczyn prawdopodobieństwa i skutku ma wartość:

od 1 do 3 – żadne działania prewencyjne nie są podejmowane przez kierownika projektu i jego zespół

od 6 do 18 – działania prewencyjne są podejmowane przez kierownika projektu i jego zespół a potencjalne ryzyko jest monitorowane i kontrolowane